Un allèle commun du HLA est associé au SRAS asymptomatique

Nature volume 620, pages 128-136 (2023)Citer cet article

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Des études ont démontré qu'au moins 20 % des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 restent asymptomatiques1,2,3,4. Bien que la plupart des efforts mondiaux se soient concentrés sur les formes graves de la COVID-19, l’examen de l’infection asymptomatique offre une occasion unique d’examiner les caractéristiques immunologiques précoces qui favorisent une clairance virale rapide. Ici, en postulant que la variation des loci de l'antigène leucocytaire humain (HLA) pourrait être à l'origine des processus médiateurs d'une infection asymptomatique, nous avons recruté 29 947 personnes, pour lesquelles des données de génotypage HLA haute résolution étaient disponibles, dans une étude basée sur un smartphone conçue pour suivre les symptômes du COVID-19. et les résultats. Notre cohorte de découverte (n = 1 428) comprenait des personnes non vaccinées ayant signalé un résultat de test positif pour le SRAS-CoV-2. Nous avons testé l'association de cinq loci HLA avec l'évolution de la maladie et identifié une forte association entre HLA-B*15:01 et une infection asymptomatique, observée dans deux cohortes indépendantes. Suggérant que cette association génétique est due à l'immunité préexistante des lymphocytes T, nous montrons que les lymphocytes T provenant d'échantillons pré-pandémiques provenant d'individus porteurs de HLA-B*15:01 étaient réactifs au peptide immunodominant dérivé du S du SRAS-CoV-2 NQKLIANQF. . La majorité des cellules T réactives présentaient un phénotype mémoire, étaient hautement polyfonctionnelles et présentaient une réaction croisée avec un peptide dérivé des coronavirus saisonniers. La structure cristalline des complexes HLA-B*15:01-peptide démontre que les peptides NQKLIANQF et NQKLIANAF (issus d'OC43-CoV et HKU1-CoV) partagent une capacité similaire à être stabilisés et présentés par HLA-B*15:01. Enfin, nous montrons que la similarité structurelle des peptides sous-tend la réactivité croisée des lymphocytes T avec les récepteurs des lymphocytes T publics de haute affinité, fournissant ainsi la base moléculaire de l’immunité préexistante médiée par HLA-B*15:01.

Malgré certaines déclarations incohérentes des symptômes1, des études ont montré qu'au moins 20 % des personnes infectées par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) restent asymptomatiques2,3,4. L’examen d’une infection asymptomatique offre une occasion unique d’examiner les caractéristiques précoces de la maladie et les caractéristiques immunologiques qui favorisent une clairance virale rapide. Une attention particulière portée aux infections asymptomatiques pourrait potentiellement approfondir notre compréhension de la pathogenèse de la maladie et soutenir les efforts en cours vers le développement de vaccins et l’identification de cibles thérapeutiques potentielles.

On ne sait toujours pas pourquoi de nombreuses personnes réussissent à éliminer l’infection sans complications majeures tandis que d’autres développent une maladie grave, même sans facteurs de risque connus d’issues graves du COVID-195. Cependant, on sait que la génétique de l’hôte est impliquée dans les réponses immunologiques différentielles à l’infection et à la progression de la maladie. De nombreuses études visant à comprendre la base génétique des résultats différentiels de la COVID-19 sont en cours depuis presque le début de la pandémie mondiale, notamment la Host Genetics Initiative multicentrique6. Cependant, la grande majorité de ces études ont examiné les associations génétiques avec l’évolution grave de la maladie, dans des cohortes principalement hospitalisées7,8. En conséquence, bien que la plupart des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 connaissent une évolution bénigne de la maladie ou soient entièrement asymptomatiques, très peu d’études ont examiné la génétique dans le contexte de cohortes prospectives non hospitalisées basées dans la communauté.

La région de l’antigène leucocytaire humain (HLA) (6p21) est la région génomique humaine la plus polymorphe et la plus importante sur le plan médical. La variation du HLA a été associée à des centaines de maladies et d’affections, y compris les infections. Parmi les nombreux gènes impliqués dans les réponses immunitaires humaines, les variantes HLA sont parmi les plus fortement associées aux infections virales. Par exemple, le HLA est associé à une progression rapide et au contrôle de la charge virale du virus de l’immunodéficience humaine (VIH)9, de l’hépatite B, de l’hépatite C et d’autres maladies infectieuses10. Notamment, les allèles HLA de classe I et de classe II ont également été associés au syndrome respiratoire aigu sévère provoqué par le SRAS-CoV11,12,13.

Ala amino acid change does not affect the overall stability of the pHLA. We crystallized each peptide in a complex with HLA-B*15:01 and solved their structures at high resolution (Fig. 4b, Extended Data Table 2 and Extended Data Fig. 6). Overall, NQK-Q8 adopted a canonical conformation within the antigen-binding cleft of the HLA-B*15:01 molecule30. The Gln at position 2 (P2) was deeply inserted into the B pocket of HLA-B*15:01, whereas the P9-Phe primary anchor residue bound to the F pocket. The central part was more mobile than the rest of the peptide (Extended Data Fig. 6). The NQK-Q8 peptide exposed to the solvent, and potentially to circulating T cells, five of its nine residues (P1-Asn, P4-Leu, P6-Ala, P5-Asn and P8-Gln). The NQK-A8 peptide bound similarly in the HLA-B*15:01 cleft (Fig. 4b and Extended Data Fig. 6). The superposition of the two pHLA structures revealed very little difference between the two complexes, with a root mean squared deviation of 0.08 Å for the Cα atoms of the antigen-binding cleft (residues 1–180) and 0.12 Å for the peptides. Only some local rearrangement around the P8 of the peptide was observed with a shift of the Glu76 side chain to avoid steric clashes with the P8-Gln (Fig. 4b). This change, which is on the surface of the peptide, could affect T cell interaction and might change the TCR affinity. To test the effect of the P8 difference within the NQK peptides, we selected some representative TCRs to perform affinity measurements using surface plasmon resonance (SPR). We selected the three TRBV7-2+ public TCRs paired with either TRAV9-2 (D9A TCR) or TRAV21 (A6A and D5A TCRs) (Fig. 3c,d and Supplementary Table 8)./p>95% in each case by analytical HPLC and the structures were confirmed using high-resolution electrospray ionization mass spectrometry (Supplementary Fig. 11)./p>